ALK基因重排是NSCLC中独特的分子亚型，发生率约占非小细胞肺癌（NSCLC）的5%~7%。ALK基因阳性NSCLC患者，接受靶向治疗能获得超越4年以上的长期生存，因此ALK阳性被称为钻石突变，各大权威指南均推荐对含腺癌成分的NSCLC患者行常规ALK基因检测。“ALK经典病例汇”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ALK阳性晚期NSCLC诊治经验，以促进临床诊疗及同行交流与进步。 伍建宇 伍建宇，副主任医师，医学博士，解放军总医院肿瘤内二科副主任，从事肿瘤内科临床工作20余年，对实体瘤尤其是肺癌和消化道肿瘤以化疗为主的综合治疗和靶向治疗有较丰富经验；关注患者生活质量，对晚期肿瘤病人的姑息治疗有一定经验；积极开展基础和临床科研工作，参与多项院内外课题，参加多种抗肿瘤新药的临床研究，在国内外核心期刊发表论著多篇。 目前学术任职： 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 常务委员 中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会 委员 解放军药品不良反应监测中心专家委员会 委员 中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会 委员 王艳荣 王艳荣，住院医师，中国人民解放军总医院肿瘤内科。 硕士研究生学历，中共党员，2015年8月参加工作。 以第一作者发表SCI论文 2篇，核心期刊论文5篇。 患者苏某，女，35岁，因“体检发现右肺占位”就诊。 既往史：无特殊。 2012-12-22肺部CT示：右肺占位，侵犯心包，考虑恶性可能性大。 2012-12-25 PET/CT示：右肺占位，侵犯心包，纵隔淋巴结、右锁骨上淋巴结高代谢，考虑右肺癌伴纵隔淋巴结、右锁骨上淋巴结转移。 2012-12-31行右锁骨上淋巴结切除活检，病理示：考虑低分化腺癌。 右肺腺癌（T4N3M0 IIIB期） 患者拟入A8081029 Crizotinib 临床研究并于2013-1-28自愿签署知情同意书（2012年8月23日版），受试者筛选号为10411005。ALK基因重排FISH检测结果（昆泰实验室）回报为阳性，患者符合Crizotinib A8081029临床研究的所有入排标准。经随机分组后入口服Crizotinib治疗组（A组）。 于2013-2-7开始口服试验药物，用药方法：250mg 口服 bid。 患者服药依从性好，医嘱最初1月后复查，之后每2月复查。 2013-3-7克唑替尼治疗第31天，复查胸部CT显示肺部肿瘤明显缩小； 2013-3至2014-11定期复查，肺部病灶评价：维持PR。 2014-11-4复查颅脑MRI示：右侧颞叶异常信号伴强化，考虑转移瘤可能性大。(评价：PD,PFS1=21m) 2014-12-17至12-19我院放疗科行Cyberknife立体定向放疗，靶区为右颞叶可见病灶，具体剂量：pGTV=24Gy/3F。 同时继续口服克唑替尼靶向治疗。 2015-3-3、2015-4-21、2015-7-13、2015-9-26、2015-12-24复查，评价：SD。 2016-2-24复查颅脑MRI：脑内多发转移瘤，与前片对比，右侧颞叶病灶较前略缩小，左侧小脑半球及右侧额叶新发病灶。(评价：PD，PFS2=15.7m) 患者2016-4-18至4-20给予Cyberknife第二次放疗，靶区为左小脑病灶及右额叶病灶，pGTV1=pGTV2=24Gy/3F。同时继续口服克唑替尼靶向治疗。 2016-6-27、2016-9-19门诊复查，评价：SD增大。 结合影像学表现，考虑患者不除外放射性脑损伤，2016-10至2018-1间断给予输注贝伐珠单抗 400mg 静滴，同时联合口服克唑替尼，患者头晕、恶心症状改善明显。 2016-10至2018-1期间，患者未正规复查。 2018-5-12就诊于北京协和医院行胸部CT示：右侧胸腔积液，进一步行右侧胸腔穿刺置管引流术，细胞学送检：腺癌细胞；基因检测：ALK融合（+）。 2018-5-17颅脑MRI：脑内多发异常信号，结合病史考虑转移性病变，右侧枕叶、右侧侧脑室新发病灶。(PFS3=26.7m) 综上，疗效评价：PD，于2018-5-18开始更换为艾乐替尼治疗。 2018-7-18复查，胸部CT及颅脑MRI提示：病灶均较前明显好转； 随访截至2018-9-30，患者继续口服艾乐替尼，无明显副反应。 该患者为中年女性，诊断明确为右肺腺癌（T4N3M0 IIIB期），合并ALK融合阳性。于2013-2-7开始口服克唑替尼，用药方法：250mg 口服 bid。2014-11-4复查颅脑MRI示：右侧颞叶转移 (PFS1=21m)，给予右侧颞叶转移灶Cyberknife立体定向放疗；2016-2-24复查颅脑MRI：左侧小脑半球及右侧额叶新发病灶(PFS2=15.7m)，再次给予相应靶病灶Cyberknife放疗；因病灶控制不佳，2016-10至2018-1间断给予输注贝伐珠单抗 400mg 静滴，同时联合口服克唑替尼；2018-5-12胸部CT示：右侧胸腔积液，同时颅脑MRI：右侧枕叶、右侧侧脑室新发病灶 (PFS3=26.7m)，于2018-5-18开始更换为艾乐替尼治疗，随访截至2018-9-18无明显副反应。 ALK阳性NSCLC的发生率为 3%~ 7% ，东西方人群发生率没有显著差异[1,2]。中国人群腺癌ALK阳性率为 5.1%[2]。而我国 EGFR和 KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30 %~ 42%[1,2]。从检测方法学角度考虑，检测技术包括ALK基因FISH 检测或ALK融合变异RT-PCR检测或ALK融合蛋白IHC检测，该类阳性的肺癌患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益[3]。 ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物是克唑替尼。PROFILE 1014 研究证实一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月（P<0.001），ORR显著提高，分别为74%和45%（P<0.001）[4]。 克唑替尼治疗出现疾病进展，可参考EGFR-TKI临床失败模式进行临床进展分类[5]。对于出现局部进展或缓慢进展的患者，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗[6]。晚期肺癌脑转移发生率约为50%，除了局部放疗之外，还可以选择抗血管治疗，如贝伐珠单抗。多个临床研究证实EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者对比单用EGFR-TKIs的疗效，结果显示，联合治疗组显著延长患者的PFS，明显改善DCR，对于脑转移合并颅内水肿的患者，还可以改善症状[7]。 对于克唑替尼治疗后出现快速进展，根据基因检测结果选择二代ALK抑制剂。目前其他ALK抑制剂包括Ceritinib和Alectinib，已被FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC克唑替尼耐药后的治疗。Alectinib治疗克唑替尼失败的ALK阳性晚期NSCLC的全球Ⅱ期研究评估ORR为50%，中位PFS为8.9个月[8]。 该患者初始为ALK阳性晚期非小细胞肺癌，一线使用克唑替尼治疗，该患者PFS1=21m,头部转移放疗联合克唑替尼的PFS2=15.7m，头部病灶再次进展继续克唑替尼联合贝伐珠单抗PFS3=26.7，总的PFS已达63.4个月，OS仍未获得； 抗血管联合靶向治疗模式或许可以成为肺癌脑转移患者合并放射性脑损伤治疗的新思路，并进一步延长PFS。 该患者治疗期间两次病情进展，靶向治疗联合局部治疗，疗效依然好； 患者长期生存，与患者依从性好、基本能够按时复查密切相关，应该做好患者的健康管理和随访工作。 参考文献 [1]. Solomon BJ, MoK T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med,2014,371(23):2167-2177. [2]. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol,2009,27(26):4247-4453. [3]. Kawk EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non small cell lung cancer. N Engl J Med, 2010 Oct 28,363(18):1693-1703. [4]. Behera M, Pillai RN, Owonikoko TK, et al. Bevacizumabin Combination with Taxaneversus Non-Taxane Containing Regimens for Advanced/Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review. J Thorac Oncol.2015;10: 1142–1147. [5]. Besse B, Lasserre SF, Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous system metastases. Clin Cancer Res, 2010, 16(1):269-278. [6]. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M,et al. atezolizumabversus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lungcancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016, 387(10030):1837-1846. [7]. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol, 2014, 15(11): [8]. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR, et al. Randomized phase III trial of single-agentpemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non-small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol, 2013, 31(23): 2849-2853.
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